Research & development研究開発領域

間質性肺疾患（ILD）は、コラーゲンの過剰生産、蓄積によって肺の間質が厚くなることで、肺の機能に影響を与え、その影響が実に様々な症状となって現れます。間質は体組織のレースのような網状のもので、ブドウの房状の小さな袋のような肺胞を支えているもので、その中を毛細血管が走っており、血液と空気とのガス交換をしています。 間質性肺疾患の原因として考えられるのは、炎症、瘢痕化、浮腫です。

間質性肺疾患には、多くのタイプがあり、最も一般的なものは以下です。

間質性肺炎には
・バクテリア、ウイルス、感染性の細菌による感染によるもの
・原因不明な特発性肺線維症（IPF）
・リウマチ性関節炎（RA）、強皮症（SD）のような自己免疫状況を伴う非特異型間質性肺炎（NSIP）
があり、不特定間質性線維性肺炎も間質性肺炎に分類されます。また、場合によっては、結合組織疾患を伴う間質性肺疾患（CTD-ILD）もこれに分類されます。

病気や疾病の進行プロセスには、TGF-beta（線細芽細胞形質転換、促進因子）、VEGF（血管内皮細胞成長因子）、PDGF（血小板由来成長因子）そして、FGF（線維芽細胞成長因子）シグナル経路が関係していますが、コラーゲンの過剰生産、蓄積の細胞内のメカニズムは今なお明らかになっていません。

ピルフェニドンが中国、アメリカ、欧州、日本で特発性肺線維症適応症に承認されるまでステロイドが唯一の対処法でありましたが、その有効性に疑問があり、かつ、深刻な副作用を伴うものでした。
現在、ピルフェニドン（アイスーリュイ〔中国語：艾思瑞、英語：Etuary®〕）は、皮膚筋炎に伴う間質性肺疾患（DM-ILD）、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患（SSc-ILD）を含む結合組織疾患を伴う間質性肺疾患（CTD-ILD）を特発性肺線維症以外の適応症用に開発中です。

肝臓は脂肪代謝、糖質代謝、血液から毒性物質を除去する（血液の浄化作用等）重要な機能を果たしています。肝臓病はＢ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、過度のアルコール摂取、肥満、自己免疫疾患等、様々な原因から引き起こされます。開発途上国においては、Ｂ型肝炎ウイルスが肝炎の主な原因です。一方、先進国においては、Ｂ型肝炎ウイルス以外が主な原因で肝炎が引き起こされています。

中国においては人口の最大10％程度の人がＢ型肝炎ウイルスにかかったことがあると推計されております。また、ここ数十年の著しい経済発展に伴い、中国では肥満を原因とする肝炎が目立って増加しています。

多くの肝線維症患者に具体的な症状や兆候は見られませんが、線維症の進行とともに、数年にわたって、肝機能が次第に低下していきます。抗ウイルス剤の処方で治療が上手く行き、軽快した後でも、肝線維症はなお、数年、進行することがあります。

ALT（GPT）、AST（GOT）といった肝臓酵素検査は肝機能を調べる最も一般的な検査です。また、肝生検は線維症の程度を調べるのに、最も有効な検査です。 線維症は検査で見つかることなく、硬変に至ることもあります。硬変段階においては、肝機能が急激に低下していきます。この段階で急性肝不全（ALF）・慢性肝不全急性化（ACLF）を発症し、ACLF患者の疾病率、致死率が上昇します。肝移植は現在のところ、唯一の手段ですが、その費用は高額で、さらにドナー（臓器提供者）を見つけるのも困難な状況です。また、移植する肝臓がB型、C型肝炎ウイルスに感染しているリスクも考慮しなければなりません。

慢性腎臓病（CKD）は自覚症状が無く何年もの時間をかけて腎臓機能が悪化し、腎臓機能が失われていく病気で、高血圧症や糖尿病の患者が、高血圧性腎硬化症（HN）、糖尿病性腎症（DKD）を発症するリスクが高くなります。また、糸球体腎炎も慢性腎臓病の原因です。

慢性腎臓病かどうかは進行が進んだ段階で、血中クレアチニン濃度が高くなることで判定することができ、それは腎臓の糸球体濾過量（GFR）の低下を示すものです。糸球体濾過量の低下は、腎臓が老廃物を上手く排泄できなくなっていることを意味します。

慢性腎臓病は重症度に応じて5段階に区別されます。 ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素阻害剤）、ＡＲＢｓ（アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤）が慢性腎臓病患者の現状の標準的な治療ですが、それらの治療・投薬をしても、なお慢性腎臓病は進行する可能性があります。第5段階は、腎臓病の最終段階、あるいは余命少ない最終段階の腎不全といわれます。高額の透析、あるいは腎移植が最終段階における腎不全患者にとっての最良の治療となります。

その原因にかかわらず腎線維症の進行、すなわち、コラーゲンが過剰に蓄積された状況です。これは、糸球体硬化症、尿細管間質性線維症という性質を持っています。科学的知見では、TGF-betaシグナル経路が腎線維症プロセスに関わっていると言われています。

当社グループのアイスーリュイ（中国語：艾思瑞、英語：ETUARY®）とF351とは共にTGF-betaシグナル経路の阻害物質であり、多様な動物実験で、肺、肝臓、腎臓の線維症に有効であることが確認されており、慢性腎臓病治療への希望が持てる新たな治療アプローチといえます。

モルヒネなどのオピオイドは強力な鎮痛作用を持ちますが、依存性が高いことで知られています。そのため治療ガイドラインでは、オピオイドの使用を制限し、NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）など他の鎮痛薬の使用が推奨されていますが、これらでは十分な鎮痛効果が得られないケースもあります。また、過去20年間で急性疼痛に対する非NSAID・非オピオイドの新薬は、米国のFDAで1剤しか承認されていません。Cullgenは、CG001419を疼痛治療領域にも展開しており、非オピオイドによる急性・慢性術後疼痛を対象とした第1相試験を2025年に開始しました。CG001419は、TRK阻害薬や抗NGF抗体とは異なる独自の作用機序と高い選択性を有しており、これまでTRK阻害薬の疼痛治療において課題となってきた副作用や有効性の限界を克服できる可能性があります。

全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)などの自己免疫疾患は、慢性的な炎症を引き起こす全身免疫調節障害から生じます。この持続的な炎症状態は、細胞外マトリックスの過剰な沈着を特徴とする不適応的な創傷治癒反応を引き起こし、線維化や器官機能の進行性喪失を引き起こします。急速に進化する治療環境にもかかわらず、多くの患者が依然として不十分な疾患制御や治療を制限する毒性を経験しており、炎症と線維化の両方を標的とした治療のアンメットメディカルニーズが深刻であることを浮き彫りにしています。

自己免疫疾患の病因の中心には、特にJAKファミリーによって媒介されるサイトカインシグナル伝達経路の調節障害があります。JAK1およびTYK2(チロシンキナーゼ2)は、さまざまな炎症性サイトカイン受容体の重要な細胞内トランスデューサーとして機能するJAKファミリーのメンバーです。多くの自己免疫疾患では、異常なJAK1およびTYK2シグナル伝達が自己持続的な炎症フィードバックループを引き起こします。JAK1は関節リウマチ(RA)および炎症性腸疾患(IBD)に特徴的な広範囲炎症カスケードの主要な媒介因子である一方で、TYK2はタイプIインターフェロンシグネチャーおよび白血インターロイキン経路により特異的に関与しており、これはループスや乾癬を特徴づけています。その結果、これら2つのキナーゼの選択的標的化は、病理的シグナル伝達を抑制しつつ全身的副作用を最小限に抑える強力な治療戦略として浮上し、自己免疫疾患の治療結果を改善する可能性を秘めています。

がんは、「固形がん」と「血液がん」の大きく2つに分類されます。固形がんは臓器や組織に腫瘤（しこり）を形成するタイプのがんで、肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がんなどが含まれます。一方、血液がんは骨髄やリンパ系に発生し、血液や免疫系の細胞に影響を与えるがんであり、白血病や多発性骨髄腫などがその代表例です。

固形がんは近年、分子標的薬などの新しい治療法が進歩する一方で、特定のタンパク質異常や薬剤耐性が課題となる症例も多く存在しており、より選択的かつ新しい作用機序を持つ治療薬の開発が求められています。Cullgenの創薬技術においては、標的タンパク質分解誘導剤を用いてがん細胞の増殖シグナルを抑制し、抗腫瘍効果を発揮することを目指しています。このような分解誘導型のアプローチは、従来の阻害薬とは異なり、標的を直接分解するため、薬剤耐性や長期使用に伴う副作用の回避といった点でも注目されています。
Cullgenは、経口投与可能なTRK（トロポミオシン受容体キナーゼ）を標的とする新薬候補化合物「CG001419」を用いた固形がんを対象とする第1相臨床試験を進行中であり、今後、より多くのがん種や病態に対する適応拡大が期待されています。
また、血液がんの中でも、急性骨髄性白血病（AML）は、成人に多く見られる白血病の中で、代表的なサブタイプの一つで、未熟な骨髄系細胞が異常に増殖し、正常な血液細胞への分化が妨げられることが特徴です。Cullgenは、AMLをはじめとした高リスク血液がんに対して、GSPT1というタンパク質を選択的に分解する新薬候補化合物「CG009301」も開発しています。GSPT1は、急速に増殖する白血病細胞において重要なタンパク質翻訳を支える役割を担っており、これを分解することでがん細胞を死滅させる作用が期待されています。
CG009301は2025年4月に中国にて第1相臨床試験が開始されました。